קבלת המטופלים להפריה חוץ גופית
הצוות הקולט את הזוג חייב להעריך את ההתוויות וההנחיות האינדיבידואליות לטיפול. בני הזוג מקבלים הסבר על מהות הטיפול, על מהלכו ושלביו השונים, וכן פירוט של הסיכונים הכרוכים בו (כגון גירוי יתר שחלתי וסיכוני ההרדמה והפרוצדורה הכירורגית), והסבר על סיכוי ההפריה ועל ההריון וסיבוכיו האפשריים. בהתאם להנחיות הנהוגות בארץ, שני בני הזוג חייבים בבדיקות תקופתיות (אחת לשנה) הכוללות בדיקה סרולוגית לצהבת B, צהבת C, ו-HIV. עוד מקובל לוודא כי לנשים המטופלות בדיקת PAP ובדיקת שד תקינים.
גירוי השחלות להתפתחות זקיקים
בשנים הראשונות להפעלת השיטה בוצעה ההפריה החוץ גופית במהלך מחזור ספונטני, וגם הלידה הראשונה הושגה במתכונת זאת. כדי להגיע לשאיבת ביצית בשלה במחזור טבעי, נדרש ניטור אינטנסיבי לקביעת מועד הביוץ הספונטני. ניתן לשאוב רק ביצית בשלה אחת ובשל כך גם הסיכוי להריון מוגבל. אף כי במשך השנים תוארו ניסיונות רבים, חלקם מוצלחים, להפריה במחזורים טבעיים, הרי ברוב המרכזים הרפואיים בעולם מעדיפים לבצע את תהליך ההפריה לאחר הכנה הורמונלית הגורמת להתפתחות זקיקים מרובים בשחלות (גירוי יתר שחלתי מבוקר-COH). בשיטה זו, ניתן לשפר את השליטה בתהליך של הבשלת הזקיקים ומועד שאיבתם, ובאמצעותה מושג מספר רב של ביציות. כך גם גדל הסיכוי להפריה של מספר ביציות, ומספרם של העוברים המוחזרים לרחם. בנסיבות אלה עולים באורח משמעותי גם סיכויי ההריון ובמקרים רבים נותרים גם עוברים המיועדים להקפאה ולהחזרה לרחם במועד אחר. הדבר מעלה את הסיכוי המצטבר להשגת ההריון מאותו הדיקור.
התרופות העיקריות הנמצאות בשימוש להשרית ביוץ-יתר מבוקר, הן גונדוטרופינים (המכילים את ההורמון FSH עם או בלי תוספת של LH) ואנאלוגים של GnRH. לפני תחילת הטיפול התרופתי, מתבצעת סקירה סונוגראפית של האגן, לשלילת אפשרות של קיום הריון או ציסטות שחלתיות, העלולות לגדול בעקבות הטיפול ההורמונלי.
במהלך הגירוי השחלתי חשוב לבצע בדיקות תכופות של מעקב זקיקים ובדיקות דם (לאסטרוגן, פרוגסטרון ובמקרים מסויימים גם של LH). בדיקות אלו יאפשרו את התזמון המדוייק לשאיבת הביציות.
הטיפול התרופתי ניתן שילובים שונים המכונים "פרוטוקולי טיפול" אותם נדרש הרופא המטפל להתאים למטופלת. גם בחירת המינונים משתנה בהתאם לגיל האישה, הערכה קודמת של "רזרבה שחלתית" ונסיון טיפולי קודם. במהלך הטיפול תיתכן התאמה נוספת של המינונים הנכונים.
לצורך הבשלה סופית של הזקיקים והביציות ושאיבת ביציות שמתאימות להפריה- בסיום הטיפול ניתנות זריקות לביוץ (זריקת HCG עם או בלי זריקות נוספות של GnRH בהתאם לפרוטוקול הטיפול והחלטת הרופא המטפל). במקרים של סיכון גבוה לגירוי יתר שחלתי מקובל, במקרים שמאפשרים זאת, להימנע מזריקת HCG ולתת זריקת GnRHבלבד.
שאיבת ביציות להפריה חוץ-גופית
שאיבת הזקיקים מבוצעת מזה שנים רבות בגישה לדנית (דרך הנרתיק) מונחית אולטרסאונד. במקרים חריגים ניתן לבצע שאיבה גם דרך דופן הבטן (שחלות גבוהות בבטן שאינן מאפשרות שאיבה בגישה לידנית).
שאיבה בגישה לדנית מונחית אולטרסאונד
הדיקור מתבצע דרך כיפת הנרתיק באמצעות מחט הצמודה למתמר. במהלך הדיקור השחלה מודגמת על מסך האולטרסאונד. המחט מוחדרת דרך דופן הלדן ישירות לתוך הזקיק, ונוזל הזקיק שנשאב ממנו מועבר למעבדה לאיתור הביצית. בישראל מקובל לבצע את הפעולה בהרדמה כללית קצרה. במקרים מסויימים ניתן לבצע גם ללא הרדמה (בעיקר במצב שבו ישנם זקיקים בודדים בשחלות). במרבית המקרים משך הפעולה הוא קצר.
שיטות מעבדה בהפריה חוץ-גופית
למעבדה תפקיד בעל חשיבות מכרעת בתהליך ההפריה החוץ-גופית. כדי להשיג עוברים בעלי סיכוי השרשה, נדרשים מיומנות גבוהה של צוות האמבריולוגים במעבדה, וכן מרכיבי ציוד חיוניים אשר יבטיחו את תפקודה היעיל של המעבדה. תהליכי ההפריה וההתפתחות של העוברים מתרחשים בצלוחית המכילה נוזל של מצע גידול (מדיום) המורכב ממים מזוקקים באיכות גבוהה, ממלחים שונים, ממקורות אנרגיה, מחומצות אמינו ומויטמינים שונים. המצע מכיל גם חלבונים. כיום ישנם מספר נוזל מצע מסחריים מתקדמים המאפשרים תרבית של עוברים למספר ימים עד התפתחותו לשלב הבלסטוציסט (5-6 ימים של התפתחות).
הטיפול בביציות: השלב הראשון בטיפול בביציות הנו זיהוין המידי בנוזל הזקיק ובחינה של דרגת בשלותן. בעת הוצאתן, הביציות עטופות בתאי גרנולוזה מדופן הזקיק, היוצרים מבנה מאורגן מסביבן cumulus)). לפיכך, קביעת הבשלות של הביציות מתבססת בשלב זה על קביעת מאפייני התאים העוטפים אותן. מבנה בלתי צפוף של תאי הקומולוס מאפיין ביצית בשלה, בעוד שהעדר תאים סביב הביצית, מצביע על בשלות יתר. בעת הבשלתה לקראת הביוץ, עוברת הביצית חלוקת הפחתה (מ-46 ל-23 כרומוזומים), אשר במהלכה נעלם קרום הגרעין ונפלט הגופיף הקוטבי ( ( Polar bodyהראשון, המכיל את 23 הכרומוזומים שהופחתו. רק ביצית אשר עברה את תהליך ההבשלה הגרעינית הזה מתאימה להפריה (ביצית בשלה המוכרת בשלב המטפאזה השניה או "("M-II. לביצית בשלה, אשר בה ניתן לזהות לאחר הפשטתה אח נוכחות הגופיף הקוטבי הראשון, סיכויי הפרייה טובים, בניגוד לביצית בלתי בשלה, אשר נצפה בה קרום הגרעין (GV-Germinal Vesicle), אשר סיכוייה לעבור הפרייה נמוכים. לאחר זיהוי הביציות בתוך נוזל הזקיק הן נשטפות, מועברות לצלחות הגידול ומוכנסות לאינקובטור לשהייה של מספר שעות, עד להפגשתן עם תאי הזרע.
במקרים של שאיבה מכוונת של זקיקים קטנים מהשחלות (טיפול IVM או במקרים של שאיבת ביציות מהשחלות במצבים של שימור פוריות) מתקבלות ביציות לא בשלות שבאמצעות נוזלי מצע מיוחדים ואינקובציה ל 24-48 שעות, הופכות לביציות בשלות שניתנות להפריה. כושר ההפריה והשגת הריון מביציות אלה הוא נמוך יותר בהשוואה לביציות שמתקבלות בשלות.
הכנת הזרע: מתן זרע טרי להפריה חייב להתבצע בסמוך לשאיבת הביציות. במקרים אחרים משתמשים בזרע מוקפא שהופשר.
לפני השימוש בזרע להפריית הביציות, יש להעבירו תהליך של ניקוי והשבחה. אחה השיטות להשבחת דגימות זרי בעל מדדים תקינים (ריכוז מעל 15 מליון למ"ל, תנועתיות מעל 40% ומורפולוגיה תקינה), היא הפרדתו על גבי עמודה צפיפות רצופה (Percoll). השיטה מבוססת על הבדלי צפיפות הקיימים בין תאי הזרע הניידים לבין תאים חסרי תנועה. דגימת הזרי הבלתי מטופל מועמסת על גבי העמודה, ומוכנסת לצנטריפוגה לצורך סירכוז למשך 10 דקות. לאחר הסירכוז ימצאו תאי הזרע בעלי התנועה בתחתית העמודה. בדרך זו מושבחת דגימת הזרע בריכוז של תאי זרע תקינים ובעלי יכולה תנועה, ומורחקים מנוזל הזרי מרכיבים הפוגמים באיכות הזרע, שברי תאים, תאים מתים ותאי זרע בעלי מורפולוגיה בלתי תקינה. בכ-90% מהמקרים מושגה בסוף התהליך העשרה של המקטע בתאים בעלי תנועה. השיטה אינה מתאימה למקרים של מיעוט תאי זרע. ניתן גם ליישם שיטת הפרדה פשוטה ומהירה עבור דגימות זרי, המכילות אחוז גבוה של תאים נעים: לאחר השטיפות מורחף פלט תאי הזרע במצע גידול בנפח של כ- 1 מ"ל. הפרדה תאי הזרע בעלי התנועה נעשית על ידי איסוף שכבת הנוזל העליונה, שאליה "שוחים" תאי הזרע הנעים swim-up migration)). הנוזל העליון שנאסף מכיל מעל 80% תאים נעים, רובם בעלי מורפולוגיה תקינה.
תהליך ההזרעה (Insemination): תהליך הפגשתם של תאי הזרע והביצית (ההזרעה) מבוצע לאחר השהיית הביציות באינקובטור למשך זמן התלוי במידת בשלותן. הדגרת הביציות למשך 3-6 שעות, נמצאה כמשפרת את שעורי ההפריה. כאשר הביציות אינן בשלות, ניתן להאריך את משך ההדגרה לפני הוספת הזרע עד 10-24 שעות, ולאפשר לביציות להגיע לבשלות בתרבית. מספר תאי הזרע אשר יש להוסיף לצלחת המכילה את הביצית, משתנה בהתאם לנתוני הזרי.
במקרים של זרי בעל מדדים תקינים מוסיפים כ- 100,000-50,000 תאי זרע לכל ביצית. במקרים של מיעוט קיצוני של תאי זרע, ניתן להעלות את הריכוז של תאי הזרע סביב הביציות במהלך תהליך ההזרעה, על-ידי הכנסת הביציות ותאי הזרע לטיפות מצע בנפח של 30-20 מיקרוליטר וכיסויין בשמן פרפין, לצורך מניעה של אידוי הנוזל.
תהליך ההפריה והתפתחות העובר: כשעה לאחר קיום מגע ישיר בין הזרע ובין הביצית יתרחש האיחוי ביניהם. לאחר 20-16 שעות מרגע הפגשת הביצית עם תאי הזרע, תיבחן הפריית הביצית על-ידי נוכחות של שני קדם-גרעינים (Pro Nuclei – PN) בציטופלזמת הביצית. בשנים האחרונות פותחו שיטות דירוג שונות להערכה מוקדמת של איכות העוברים בשלב זה (PN Scoring) המתבססות על מראה הגרעינים והגרעינונים, סימטריית מיקומם ועוד.
כדי לבחון את הביצית, מורחקים התאים העוטפים אותה באופן מכני, על-ידי שימוש, בפיפטות זכוכית דקות. בשלב זה, הרחקת התאים מן הביצית הנה קלה במיוחד, בשל התפוררות צבר התאים, הנגרמת על-ידי אנזימים המופרשים מתאי הזרע. מבחן נוסף לקיום תהליך ההפריה הוא נוכחות הגופיף הקוטבי השני, המצביע על כך שהביצית השלימה את חלוקת ההפחתה השנייה (המתרחשת בעקבות חדירת תא הזרע אל הביצית). עם זאת, מבחן זה אינו חד-משמעי, בשל נטייתם של הגופיפים הקוטביים לעבור פירוק ולהעלם. שעור הפריה של כ- 80%-60% מקובל ברוב מעבדות ה-IVF, כאשר ההזרעה מתבצעת עם זרע בעל פרמטרים תקינים. חשוב לאבחן בשלב זה האם מצויים רק שני קדם-גרעינים בציטופלסמה. נוכחות של יותר משני קדם-גרעינים בציטופלסמה ( (3PN, מצביעה על כך שהביצית הופרתה הפריה פוליספרמית (על-ידי יותר מזרעון אחד). למרות חשיפת הביצית למספר רב של תאי זרע, שעור ההפריה הפוליספרמית נמוך יחסית (10%-2%) ככל הנראה מאחר ומניעת פוליספרמיה תלויה במנגנון פנימי בביצית הבשלה, ולא בריכוז תאי הזרע סביבה. ביציות שהופרו על-ידי יותר מתא זרע אחד מכילות מטען גנטי לא תקין, והעובר שיתפתח מהן אינו ראוי להחזרה לרחם. כאשר הן תתחלקנה למחרת היום, לא יהיה ניתן להבדיל ביניהן לבין ביציות שהופרו הפריה תקינה, ולכן יש להרחיקן משאר הביציות ולהימנע מהחזרתן לרחם.
במקרים נדירים נצפה רק קדם-גרעין אחד בציטופלסמה (1PN). החזרה לרחם של עובר שמקורו בביצית שבה נצפה קדם-גרעין אחד, שנויה במחלוקת, עקב האפשרות שמדובר באקטיבציה של ביצית לא מופרית. מקובל להניח כי במידה שנצפה גופיף קוטבי שני ותאי זרע נראים קשורים למעטפת השקופה, הרי שהביצית הופרתה, וכי העדרו של קדם הגרעין הנוסף נובע מאיחור בהופעתו. לפיכך, במקרה כזה חשוב לבחון בשלב מאוחר יותר האם נצפה גרעין נוסף.
אקטיבציה עצמונית של הביצית הנה תהליך העשוי להיגרם על-ידי חשיפת הביציות לשינויי טמפרטורה וחומציות, חשיפה לאנזים היאלורונידזה בעת הכנת הביציות לתהליך הזרקת זרע וכן בעקבות פגיעה מכנית. בעקבות אקטיבציה של הביצית, יופיע קדם-גרעין יחיד, ולאחר מכן תעבור הביצית מספר חלוקות, אף כי אין היא מופרית. ברור שלא יתפתח הריון תקין מביצית שלא הופרתה, אף אם התחלקה בעקבות אקטיבציה.
ביום השני לשהותן באינקובטור, יעברו שוב הביציות המופרות חלוקה לעוברים בני 8-2 תאים. שעור החלוקה של ביציות שעברו הפריה תקינה הנו בדרך כלל גבוה, ונע בין 95%-80%. הוכח קשר ישיר בין מורפולוגית העובר וקצב חלוקתו לבין סיכויי השרשתו. חלוקה מוקדמת Early Cleavage)) של העוברים היא מדד חשוב לאיכות טובה של העובר. מאפיינים מורפולוגיים כמו סימטריה של תאי העובר (בלסטומרים) והעדר שברי תאים (פרגמנטציה) בעובר, מצביעים על כך שסיכויי ההשרשה ברחם של עוברים כאלה טובים יותר מסיכוייהם של עוברים אחרים.
לפי שיטת הדירוג המורפולוגית המקובלת כיום, מבחינים ב-4 דרגות איכות של עוברים:
עוברים מדרגה A: מכילים תאים שווים בגודלם שאינם מכילים כלל שברי תאים.
עוברים מדרגה B: מכילים תאים סימטריים בגודלם ומעט שברי תאים (המהווים פחות מ-20% מנפח העובר).
עוברים מדרגה C: מכילים תאים בלתי סימטריים ושברי תאים המהווים כ- 50%-20% מנפח העובר.
עוברים מדרגה D : מכילים תאים בלתי שווים ושעור שברי תאים העולה על 50% מנפח העובר.
הקצב של חלוקת העוברים אף הוא חשוב. עוברים שקצב החלוקה שלהם מהיר ולפיכך הם מכילים מספר תאים רב יותר (מעל 4 תאים 48 שעות לאחר השאיבה), נחשבים לבעלי סיכויי השרשה טובים יותר מאלו של עוברים אחרים.
מיקרומניפולציה לטיפול בביציות ובעוברים
מיקרומניפולציה הנה טיפול עדין, המבוצע בביציות או בעוברים תחת מיקרוסקופ בעל כושר הפרדה גדול. קיים מגוון של שיטות מיקרומניפולציה לטיפול בביציות, האמור לשפר את סיכויי ההפריה על-ידי זרע באיכות ירודה. שיטות אלה כוללות פתיחת המעטפה השקופה באמצעים מכניים או כימיים, הזרקת תאי זרע בודדים אל מתחת למעטפת השקופה – הזונה פלוצידה – או הזרקת תא בודד אל תוך ציטופלזמת הביצית
(ICSI-Intracytoplasmatic Sperm Injection) השיטות של טיפולי מיקרומניפולציה בעוברים כוללות: פתיחת פתח במעטפת השקופה להחשת תהליך ההנצה (Assisted Hatching) וכן דגימת תאים בודדים לאבחון גנטי.
אמבריוסקופ (Embryoscop)
כיום ישנה טכנולוגיה מתקדמת של תרבית וצילום מתמשך של על עובר משלב ההפריה עד בחירתו להחזרה, הקפאה או קביעת חוסר התפתחותו. המידע המתקבל מצילום קבוע של העוברים (ללא צורך בהוצאת העוברים לבחינתם במיקרוסקופ) מאפשר הבנה טובה יותר של איכות העוברים ומשפרת את היכולת לבחור עובר אחד המתאים ביותר להחזרה לרחם.
החזרת עוברים
החזרה לרחם: לאחר ההפריה והתפתחותם של העוברים במעבדה, הם מוחזרים לרחם. שלב זה הנו קריטי בתהליך ההפריה החוץ-גופית. כיום מקובל להציע לנשים צעירות (מתחת לגיל 32), במחזורי טיפול ראשונים, החזרה של עובר אחד בלבד. במידה ולא מושג הריון ניתן לעלות בהדרגה במספר העוברים המוחזרים עד שלושה. חשוב להדגיש כי אין בהכרח עלייה משמעותית בסיכויי ההצלחה עם החזרה של מספר עוברים גדול יותר. בהכרח יש עלייה בסיכון להריון מרובה עוברים.
השרשתו של עובר ברחם מושפעת מאיכותו וממידת המוכנות של רירית הרחם. מהו השלב העוברי האופטימלי להחזרה לרחם? קיימים דיווחים על הריונות שהתקבלו מהחזרת עוברים החל בשלב קדם-גרעינים (יום 1) ועד לשלב הבלסטוציסט (יום 5-6). החזרת העובר בשלב מוקדם, מקצרת את משך החשיפה שלו לתנאים בלתי אופטימליים. אך החזרה מאוחרת מאפשרת התאמה טובה יותר לשלב אשר בו מגיע העובר אל הרחם במהלך הפריה טבעית (6-4 ימים לאחר ההפריה), ומאפשרת בחירה של העובר הטוב ביותר והאיכותי ביותר להחזרה.
כדי לשפר את בחירת העובר הטוב ביותר להחזרה לרחם מתבצעת במקומות רבים בעולם (בעיקר בנשים מבוגרות) בדיקה גנטית של העובר לשלילת מומים כרומוזומלים (PGT-A , PGS בשמות שונים). מדובר בבדיקה יקרה שלא הוכחה באופן מובהק כמשפרת את הסיכוי להריון מוצלח ולידת חי. יתכן שינה ירידה בשיעור ההפלות. בישראל מדובר באינדיקציה שאינה בסל הבריאות (אפשרית בתוספת תשלום ביחידות הפרטיות).
הכנת הרחם לתרומת ביציות
רירית הרחם נבנית בהשפעת אסטרדיול ופרוגסטרון הניתנים למטופלת באופן מחזורי, בהעדר פעילות שחלתית עצמונית. מאחר שמועד התרומה של הביציות אינו ידוע מראש, יש צורך להכין את רירית הרחם כדי שבמשך מספר שבועות היא תהיה מוכנה לקליטת עוברים שנתרמו על ידי תורמת מזדמנת. אחרי כעשרה ימים של תמיכה אסטרוגנית, מושגת יכולת של רירית הרחם להגיב לטיפול בפרוגסטגני ולעבור שינויים המכשירים אותה לקליטת העובר. פוטנציאל זה של הרירית נשמר במשך 3-2 שבועות, שבמהלכם ניתן להתחיל טיפול בפרוגסטרון עם קבלת התרומה. במקביל, הביציות שנתרמו מופרות בזרע בעלה של מקבלת התרומה, ומוחזרות לרחמה כעבור 48-72 שעות. ההחזרה נעשית באותה שיטה שתוארה לעיל. בזכות התנאים המבוקרים ואיכות הביציות, שיעור ההריונות המושג בעקבות תרומת ביציות הוא גבוה, יחסית לשיעור הממוצע המושג בהתוויות האחריות להפריה חוץ-גופית (40%-30%).
הקפאת עוברים וביציות
תחכומן של השיטות להשריית ביוץ-יתר והשיפור בשיטות ההפריה וגידול העוברים, הביאו לכך שבמחזורים רבים מושגים עוברים עודפים (מעבר למספר הניתן להחזרה לרחם). עקב הסיכון המוגבר להריונות מרובי עוברים, בייחוד הריונות שלישיה ומעלה, הכרוכים בסיכונים מוגברים לעוברים ולאם, מספר העוברים המוחזרים לרחם מוגבל. עודפי העוברים יכולים להישמר בהקפאה עמוקה C)1960-) למשך זמן רב, וניתן להחזירם לרחם האישה במחזור אחר. הסיבות הנוספות לצורך בהקפאת עוברים: חשש מגירוי יתר שחלתי קשה, אשר הריון עלול להחמירו, התפתחות בלתי מספקת של רירית הרחם במחזורי הטיפול, הכנת מלאי עוברים להחזרה במועד אחר (לפני ביצוע של כריתת השחלות, כימותרפיה, או הקרנות), תרומת ביציות והפריתן בזרע הבעל במועד שאינו מתאים להחזרתן מבחינת הכנתה של רירית הרחם, או מחלה פתאומית של האישה.
ישנם גם מצבים שבהם נדרשת הקפאת ביציות :
- כאשר יש צורך בשמירת ביציות למקרים של קיום חשש לאובדן היכולת של האישה לייצר ביציות בשחלות, כמו מקרים שבהם האישה עומדת לפני הקרנה, כימותרפיה, ניתוח לכריתת השחלות.
- כאשר יש צורך בשמירת ביציות הנתרמות עבור נשים ללא פעילות שחלתית.
- כאשר יש צורך לקיים סינכרוניזציה בין התורמת והנתרמת במקרים של תרומת ביציות.
- הקפאת הביציות נדרשת במקרים שבהם בוצעה שאיבת ביציות להפריה חוץ-גופית, אך האיכות של זרע הבעל אינה מאפשרת הפריה, או שהבעל אינו מצליח לתת זרע.
כיום מקובל להקפיא עוברים בשיטת ההקפאה המהירה (ויטריפיקציה) בדומה לשיטה הנהוגה בהקפאת ביציות.
עוברים נחשבים ראויים להחזרה לרחם אם בתום התהליך של הקפאה והפשרה מספר התאים התקינים עולה על מחצית ממספר התאים שהכיל העובר לפני הקפאתו. השלב העוברי המתאים ביותר להקפאה לא הוגדר. מקובל להניח כי שרידותם של עוברים בתהליך ההקפאה וההפשרה גבוהה יותר במידה והוקפאו בשלב הקדם-גרעיני. עם זאת, הריונות מתקבלים מהחזרת העוברים שהוקפאו החל בשלב הקדם-גרעינים, ועד לשלב של בלסטוציסט.
ההכנה להחזרת עוברים מוקפאים מתבססת על מחזור הביוץ הטבעי, על השריית ביוץ, או על מחזור מלאכותי. לאחר אבחון הביוץ, נקבע מועד להפשרת העוברים המוקפאים ולהחזרתם, כך שגילם בעת ההחזרה יחפוף את לוח הזמנים של מחזור הקפאתם. שיטת ההחזרה זהה לשיטה של החזרת עוברים שתוארה לעיל. החזרה במחזור מלאכותי מיועדת בעיקר לנשים ללא ביוץ סדיר אך נפוצה כיום בטיפול גם בנשים שמבייצות באופן סדיר, ומתבססת על בנייה של רירית הרחם באופן מחזורי עם אסטרוגנים בתחילה, ובהמשך, עם אסטרוגנים ופרוגסטרון, כחיקוי לפעילות ההורמונלית הפיזיולוגית של השחלות במחזור הביוץ.
שאיבת ביציות בלתי בשלות והבשלה חוץ גופית של הביציות
הבשלה חוץ גופית (IVM-In Vitro Maturation) של ביציות היא טכנולוגיה שהייתה בשימוש במשך שנים בבעלי חיים, ובשנים האחרונות הועתקה גם לשימוש באדם. בשונה מגירוי שחלתי רגיל (COH), הנשים אינן מטופלות בגונדוטרופינים, ומקבלות זריקה בודדת של hCG לפני שאיבת הביציות. שאיבת הזקיקים הקטנים (5-10 מ"מ) מתבצעת בהנחיית אולטראסאונד בתנאים דומים לאלו ב- IVF רגיל, תוך כדי שימוש במחט שאיבה דקה יותר (19-20 G) במערכת לחצים נמוכה יותר. לאחר זיהוי הביציות הלא בשלות, הן מועברות למדיום מסחרי של הבשלה חוץ גופית באינקובציה ל-24 עד 48 שעות. בהמשך הביציות הבשלות מופרות בהזרקה תוך ציטופלזמטית סטנדרטית (ICSI), והעוברים מוחזרים לרחם או מוקפאים.
יתרונות השיטה:
- אין טיפול מקדים בזריקות של גונדוטרופינים- חיסכון כספי, אי נוחות פחותה, ומניעת תופעות לוואי של התרופות (מקומיות בהזרקה או סיסטמיות).
- אין עליה ברמת האסטרוגן- יתרון בנשים עם סרטן שד או גידולים אחרים שרגישים לאסטרוגן. סכנה פחותה לאירועים טרומבואמבוליים, בעיקר בנשים עם רקע של קרישיות יתר. אין חשש מסכנה עתידית של חשיפת יתר לרמות אסטרוגן גבוהות.
- אין סכנה של גירוי יתר שחלתי (OHSS)- חשוב במיוחד בנשים שבסיכון גבוה כמו אלו עם שחלות פוליציסטיות (PCOS), וכאלו הנוטות להגיב בצורה סוערת למתן גונדוטרופיניםHigh responders)).
- אין חשיפה של השחלות לביוצים מרובים וחוזרים (אחת התיאוריות לסכנה מוגברת לסרטן שחלות).
- ניתן לשאוב ביציות בכל שלב של המחזור. יתרון בנשים עם סרטן שחייבות להתחיל טיפול כימוטרפי בדחיפות. ניתן לשאוב ביציות ולהקפיא את הביציות או את העוברים שנוצרו לצורך שימור פוריות.
בספרות תוארו בין השנים 1998-2006 מעל 2000 מחזורי טיפול של הבשלה חוץ גופית של ביציות לא בשלות בפרוטוקול זה, עם שיעור הריונות קלינים של 30-35% להחזרת עוברים, ושיעור לידה של כ- 20%. עד כה נולדו מעל 500 ילדים, בהם לא נמצאה שכיחות מוגברת של מומים מולדים.
אינדיקציות אפשריות ל- IVM:
א. שימור פוריות לפני טיפולים כימוטרפים:
- נשים עם סרטן שד שאינן מעוניינות בגירוי שחלתי להקפאת עוברים במחזור טיפול סטנדרטי, מחשש לחשיפה לאסטרוגן.
- נשים עם סרטן המטולוגי שחייבות להתחיל טיפול כימותרפי מיידי ללא יכולת דחיית הטיפול, עם או בלי הקפאת שחלה.
- בידוד ביציות לא בשלות במהלך הקפאת מקטעי שחלה בנשים לפני טיפול כימוטרפי.
ב. אינדיקציות אחרות:
- נשים עם תגובה שחלתית ירודה (מתחת ל- 6 ביציות בפרוטוקול גירוי שחלות סטנדרטי ולפחות 3 כישלונות חוזרים בהפריה חוץ גופית).
- נשים עם כישלונות חוזרים בלפחות 3 מחזורי טיפול של הפריה חוץ גופית וממצא חוזר של איכות עוברים גרועה.
- נשים שהרו לאחר הפריה חוץ גופית ועוברות ניתוח קיסרי מתוכנן.
- נשים עם שחלות פוליציסטיות (10 או יותר זקיקים אנטרלים בגודל של 2-10 מ"מ בכל שחלה בשלב הפוליקולרי של המחזור), שעברו לפחות מחזור אחד של הפריה חוץ גופית ולא הרו בו.
- נשים שעברו הפריה חוץ גופית ואובחנו כסובלות מגירוי יתר שחלתי בינוני או חמור יותר במחזור טיפול קודם.
מהן התוצאות שניתן לצפות מתהליך של הפרייה חוץ גופית?
כאשר תשובת ההריון חיובית ~hCG) מעל 20 יחידות למ"ל), ביום ה- 13-11 לאחר החזרת העוברים, מקובל להמשיך בטיפול הפרוגסטרוני התומך, עקב הסיכון המוגבר להפלה (סיכוי של 20%-30%). הטיפול התומך יימשך לפחות עד השבוע ה-9 להריון. זהו השלב שבו תופסת השליה את מקומו של הגופיף הצהוב בייצור ההורמונים הסטרואידים. את שק ההריון ניתן לראות באולטראסאונד החל ביום ה-20 לאחר החזרת העוברים. הדגמה של נוכחות ההריון ברחם חיונית, עקב היארעות מוגברת של הריונות חוץ-רחמיים (בעיקר חצוצרתיים) לאחר הפריה חוץ-גופית. יש המדווחים על שעור גבוה של הריון אקטופי, המגיע עד לכ- 8%-5% מכלל ההריונות, ועל שכיחות גבוהה במיוחד של הריון הטרוטופי (נוכחות בו-זמנית של שקי הריון תוך רתמי וחוץ רחמי), המגיעה עד ל-1% מתוך כלל ההריונות.
מקרים שבהם נמצא תבחין הריון חיובי ללא הדגמה סונוגרפית של שק הריוני, מוגדרים כ"הריון ביוכימי" (בניגוד ל"הריון קליני", שבו קיימת עדות בסונר להתפתחות ההריון). מצב זה משקף הפלה מוקדמת מאד. לפי דיווחים של מחברים שונים, שכיחותו של מצב זה מגיעה עד לכ- 20% מהריונות. שכיחות גבוהה של הריונות מרובי עוברים (30%-20%), מעלה את סיכוני ההריון. מלבד שכיחות מוגברת להפלה, מדווח כי גם בהריונות יחיד, ובודאי בהריונות מרובי עוברים שהושגו בהפריה חוץ גופית, ישנו שיעור מוגבר של סיבוכי הריון כגון לידות מוקדמות ומשקל לידה נמוך.
מאחר והתהליך הטיפולי הוא רב שלבים ורב-משתנים, ברור כי גורמים רבים ביניהם איכות הזרע, איכות הביציות, התנאים המעבדתיים, מצב הרחם וכמובן מיומנות המטפלים, עשויים לבוא לידי ביטוי בשקלול תוצאות הטיפול. עם זאת ברור, כי המשתנה הבודד בעל ההשפעה המשמעותית ביותר על סיכויי ההצלחה בטיפולי ההפריה החוץ גופית הוא גיל האשה.
איסוף נתונים שהחל עוד בשנים הראשונות לשימוש הנרחב בטכנולוגיה העלה כי סיכויי ההצלחה יורדים באופן רציף עם העלייה בגיל האשה: מכ- % 35-25% בנשים בשנות העשרים לחייהן המצליחות להרות במחזור בודד ועד לכ- 10% בנשים מעל גיל 40 (עם ירידה חדה בגיל 37). במקביל עולה שעור ההפלות בהריונות אלה ומגיע לכ- 50% בסביבות גיל 43. לפיכך מוגבלת יעילותם של טיפולים אלה עד לגיל 45- 44. מאחר והשפעת הגיל מקורה בירידה באיכות הביציות מהוות מטופלות אלה מועמדות מתאימות לטיפול בתרומת ביציות.
כישלונות חוזרים בהפריה חוץ גופית עלולים לנבוע מאיכות עוברים נמוכה (על רקע גיל האשה, בעיית ביציות או בעיית זרע), בעיה ביכול הקליטה ("רצפטיביות") של רירית הרחם או מסיבות אחרות לא ידועות.
פתולוגיה ברירית הרחם יכולה להיות קשורות ברירית דקה שאינה מגיבה לטיפול הורמונלי, או בהפרעה אימונולוגית או מולקולרית (כמו בביטוי של חלבוני רקמת החיבור).
מצבים כאנדומטריוזיס והידרוסלפינקס עלולים גם הם לתרום לכך.
הטיפול במקרים אלו יכלול את אחד או יותר מהבאים: שינוי בפרוטוקול הטיפול, תוספת טיפול סטרואידים במהלך הגירוי השחלתי ולאחר החזרת העוברים, הערכה חוזרת של חלל הרחם (היסטרוסקופיה, כריתת שרירנים הבולטים לחלל, גירוי רירית הרחם בביצוע פיפל לדגימת רירית הרחם), יצירת פתח במעטפת העובר (Assisted Hatching), כריתת חצוצרות במצב של הידרוסלפינקס, גידול עובר לשלב הבלסטוציסט והחזרתו לרחם, ואבחון גנטי טרום השרשתי (Preimplantation Genetic Screening) לאיתור הפרעות כרומוזומליות בעוברים לפני החזרתם.
לאחרונה רבו המחקרים שבדקו את שיעור המומים המולדים בקרב ילודים לאחר טיפולי הפריה חוץ-גופית. אחת הבעיות הבסיסיות במחקרים אלו היא התייחסות לשיעור הרקע המוגבר של מומים מבניים או כרומוזומליים באוכלוסייה הסלקטיבית של זוגות הלוקים בתת-פוריות. בחלק מהמחקרים החדשים מוצגת שכיחות מוגברת יותר של מומים מבניים בילודים לאחר טיפולי הפריה חוץ גופית. באחד המחקרים נצפתה שכיחות גדולה פי 2 למומים גדולים בהשוואה לאוכלוסיה הכללית (שיעור רקע של 2-3%). מומים סגוליים שתוארו בשכיחות יתר הם אומפלוצלה, מומי מערכת עצבים והיפוספדיאס. כמו כן בטיפולי מיקרומניפולציה (ICSI) מדווח על עליה קלה בשיעור האברציות בכרומוזומי המין. בנוסף, נחקרים כיום גם שינויים אפיגנטים הנובעים מטעויות Imprinting ויש הטוענים כי בשלב העוברי המוקדם מתאפשר ביטוי עודף של אללים ממקור אמהי או אבהי המוביל לשכיחות מוגברת של טעויות אלו.
למידע נוסף אודות התוצאות לחצו כאן >
